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我为什么要推广Omega-3和高纯度鱼油?-心血管篇

2021-08-17 05:53:52

首先大家要明确心血管疾病是进行性疾病,绝不是一天两天发展的来的。首先我们从心血管疾病进展来看心血管疾病事件链(图1)这个概念:从多种危险因素例如高血压、糖尿病、高脂血症等,导致动脉血管内皮损害、左心室肥厚和动脉粥样硬化,直到发生冠心病事件和心力衰竭等以及死亡的可能性。从心血管危险因素到心血管疾病发生通常有5~10年或更长的间隔时间。

一、Omega-3作用几乎贯穿于整个心血管疾病事件链

Omega-3的作用几乎贯穿于整个事件链全程,从开始的血脂(甘油三酯)和血压的控制和胰岛素抵抗改善,到改善血管内皮功能,抗击炎症,延缓动脉粥样硬化,再到GISSI-P大规模万例新发心梗患者临床研究发现心血管事件获益和Omega-REMODEL研究发现Omega-3对心梗患者左室重构和心肌损伤的获益、GISSI-HF大规模研究发现心衰患者的心血管事件获益。最后大量流行病学调研也发现Omega-3摄入越多或血液中Omega-3水平越高,死亡风险也会大幅下降。所以美国心脏病协会在多个科学建议中推荐,冠心病(心梗,心衰)这类患者补充Omega-3脂肪酸(以海洋性EPA+DHA为主的,来自鱼类的脂肪补充好)。

1 Omega-3与心血管事件链

二、Omega-3对血管的作用

2:Omega-3的血管保护作用

关于Omega-3在心血管系统代谢的作用的研究持续开展且广泛,并且有效的研究很多。Omega-3能增加心律失常阈值,降低血压,改善动脉和血管内皮功能,减少血小板聚集,良好改善自主神经功能(图 2)。在本节中,我们会通过部分研究来探索Omega-3的心血管保护作用。

抗炎作用

Omega-3的抗炎功效备受关注,Omega-3能减少内皮细胞,血小板和炎症细胞中的细胞膜磷脂中的花生四烯酸(AA)的含量,这一结果能导致AA代谢生成的一系列促炎介质的减少,, (PG)-E2,血栓素(TX)-B2, 白三烯 (LT)-B4, hydroxyeicosatetraenoic acid (5-HETE)以及
LT-E4。更重要的是,EPA是环氧化酶和脂氧合酶的底物,这样能增加类花生酸种类,如3系的PGsand TXs。除了这些抗炎作用,Omega-3能影响类花生酸生成的下游产物,并且影响是独立的。例如,Omega-3会对炎症细胞因子表达产生作用,其中至少部分是通过调节胞内信号通路从而使转录因子失活造成。最近研究表明Omega-3(NF)-kB的活性,核因子-κB参与炎性反应中的基因表达调节,并且与CVD发病机制相关。(NF)-kB的活性是通过过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)或Toll样受体的活性调节相关。

Rho激酶是小GTP结合蛋白,参与细胞运动的激酶,如平滑肌收缩,迁移,扩散。Rho激酶能上调炎性分子和下调内皮型一氧化氮合成酶。最近的研究发现经过长期EPA治疗显著心肌缺血再灌注的心肌Rho激酶活性(Figure.2)。此外,EPADHA补充能通过改善线粒体功能和提高ATP生成效率来对心脏产生保护作用。这一作用是通过改变线粒体细胞膜组成和改善ATP生成效率。

抗血小板聚集

Omega-3能通过抗血小板聚集作用来降低血栓形成风险,更重要的是Omega-3TXA2合成,体外研究发现类似TXA2/PG H2受体剂。补充Omega-3能下调血小板衍生生长因子(PDGF-AB)的mRNA表达。

甘油三酯(TG)下降作用

Omega-3对控制脂质体内平衡的关键基因起重要作用,Omega-3能减少VLDL生成和分泌,导致TG合成减少,可能是通过SREBP-1c mRNASREBP-1c蛋白表达(控制脂质生成的开关)。此外,Omega-3能同时促进线粒体和/或过氧化物酶体内的β氧化,可能与PPAR-α受体活性控制有关,最终导致合成TG的脂肪酸底物减少。残粒脂蛋白(RLP)的合成来自富含TG的乳糜微粒和VLDL,具有致动脉粥样硬化作用,同时也是CVD疾病的重要风险因素。RLP可能与心源性猝死和冠状动脉手术后再狭窄发病机制相关。虽然Omega-3对总TCLDL-C没有作用,但是EPA能有效减少高血脂人群RLP

改善血管内皮功能

长期服用鱼油能增强正常猪冠状动脉内皮依赖性舒张反应,EPA在其中发挥重要作用。同时也能改善高脂饮食和冠状动脉粥样硬化猪的冠状动脉和股静脉的内皮依赖性舒张反应。EPA通过影响一氧化氮和内皮源性超极化因子实现。DHA通过改变细胞膜脂质成分和改变结构蛋白分布来调整caveolae(细胞膜穴样内陷)微生态,最终造成脐静脉内皮细胞的eNOS活性增加。一氧化氮能血小板聚集附着,白细胞粘附以及平滑肌细胞增殖。此外,与DHAIL-1IL-4TNF-α以及脂多糖等促炎基因的表达来减少E-选择素、血管细胞粘附分子-1及细胞间粘附分子-1IL-6IL-8的分泌。

稳定斑块

上面提到了Omega-3的抗炎作用,Omega-3不仅可以阻止斑块进展同时可以对稳定斑块产生作用。RCT研究显示Omega-3能增加组织中EPADHA含量,同时能减少颈动脉的巨噬细胞浸润和增厚的纤维帽。基质金属蛋白酶对(MMP)的加速释放在斑块进展和不稳定中起了重要病理作用,这一加速释放通过激活内皮和巨噬细胞实现。EPA能显著动脉粥样硬化进程,通过PPAR-α受体减少MMPs生成实现。

 

延缓动脉粥样硬化进程稳定斑块这里可以多讲讲,动脉粥样硬化是1个长期过程,可能发展10-20年甚至以上。我们通过现有的药物,如降血压药物,他汀类药物,降TG类药物,降血糖药物等等来延缓这个过程,从而延缓一些糟糕情况的发生,如心梗,脑卒中甚至死亡等等。而动脉粥样硬化往往起始于我们内皮功能发生障碍,损害。这里就在血管内壁中形成了破裂,脂质经过长年累月沉积慢慢就形成纤维化斑块,这个过程就有如包饺子,各类脂质及其氧化产物就是饺子馅,外面内皮就相当于饺子皮。当饺子皮比较薄,饺子馅很多的时候,斑块就处于不稳定状态,随时会破裂,加上血压波动过大,更容易破裂,破裂之后便可能形成血栓,造成血管堵塞,最终发生心肌梗死,甚至死亡。所以Omega-3的作用在于从开始能改善内皮功能,中间阶段还能防止过多的残粒脂蛋白(TG)沉积,抗击过程中的炎症反应,后期又能防止血栓形成。

抗心律失常

Omega-3是细胞膜的组成部分进入细胞膜,并且影响肌细胞离子通道功能。Omega-3抗心律失常的作用可能有多重机制作用,Omega-3电压门控钠通道,延长相对不应期以及增加膜去极化所需的电压。Omega-3能调节L型钙离子通道,导致细胞溶质中游离钙和流入率下降,在缺血性损伤时,防止细胞溶质钙超载。长期补充EPA能减少猪因缺血带来的心室颤动,可能与单相动作电位时程缩短的衰退有关,这一过程又通过对Katp通道的有关。Omega-3的抗心律失常作用在一定程度上还受自主神经调节影响,特别是增强迷走神经紧张。Omega-3可以通过以上机制预防室性快速型心律失常 ,从而进一步预防心源性猝死。

轻微降低心率和血压

Omega-3摄入可降低静息心率(HR)及血管收缩压和舒张压。实验研究显示HR的降低可通过直接作用于心脏电生理途径实现。而通过更多如改善左心室舒张期充盈(详情请见下文)或增加迷走神经张力等间接效应,Omega-3也可以降低HR。在短周期试验中,Omega-3摄入可促进一氧化氮生成、减轻对去甲肾上腺素和血管紧张素II的血管收缩反应、增强血管舒张反应并改善动脉依从性。上述效应有助于降低全身血管阻力和血压。

三、关于血管功能的临床研究

研究1:高纯度Omega-3对老年人动脉硬化有益

研究入选了12名健康年轻受试者和12名健康老年受试者,服用4g 90% Omega-3,持续12周,通过颈-股动脉脉搏波速度(PWV)以及反射波增强指数(AI)来衡量血管硬化程度和动脉粥样硬化情况。90% Omega-3能有效降低老年群体主动脉脉搏波的传播速度,有利于动脉血管弹性的恢复。

 

*PWV:指的是脉搏波在动脉系统的两个既定点间的传播速度。PWV与动脉弹性系数的平方根成正比,脉搏波在动脉系统的传播速度加快预示着动脉弹性变弱了。

 

 

研究2:高纯度Omega-3改善肥胖患者大小动脉血管弹性

 

一项入选25名肥胖患者的随机单盲研究,分为限制能量的减肥餐(WL)组(n=12)与WL+4g 90% Omega-3组(n=13),持续12周。相比单用组,联用高纯度Omega-3甘油三酯,大小动脉血管弹性,收缩压,心率均得到明显进一步改善

研究3:高纯度Omega-3改善代谢综合征患者的内皮功能和动脉硬化程度

 

实线:90% Omega-3 虚线:安慰剂

一项交叉设计RCT研究,入组29名代谢综合征患者,接受2g /90% Omega-3治疗或安慰剂治疗,持续12周,分别在第0,28,84天通过PWV(颈-股动脉脉搏波传导速度),FMD(血管扩张功能)以及炎症因子水平来评价内皮功能和动脉硬化程度。

*FMD:血流介导的血管扩张,超声检测评价血管内皮功能的主要指标,升高说明内皮功能得到改善。

研究4:高纯度鱼油改善吸烟人群内皮功能和血管弹性

 

斜杠为:安慰剂组 横杠为:90% Omega-3

20名吸烟者进行了一项为期12周的90% Omega-3口服治疗(2g/日),与安慰剂对比,治疗组FMD值相对对照组明显上升,PWV值显著下降,AIX值显著下降。这些数据分别说明血管内皮功能得到改善,血管壁弹性恢复,动脉粥样硬化有所好转。

*FMD:血流介导的血管扩张,超声检测评价血管内皮功能的主要指标,升高说明内皮功能得到改善。

*PWV:脉搏波传导速度,脉搏波由动脉的一特定位置沿管壁传播至另一特定的位置的速率。这是一个用来反映动脉弹性及可扩张的非侵入性指标,PWV值越高表明血管壁越硬。

*AIX:反射波增强指数,反映整个动脉系统动脉弹性改变引起的压力波反射状况,是反映全身动脉僵硬度的重要指标,AIX值降低表明动脉粥样硬化有所好转。

 

而临床研究中使用更多的,证据来源最多的就是这类处方级高纯度鱼油,90% Omega-3纯度。所以这也是来自临床的证据支持向大家推荐。


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