1类新药二十碳五烯酸乙酯报告 及（Vascepa及Epadel）的品种研究

目前国外上市的多烯酸乙酯药品有三种Epadel、Lovaza、Vascepa。Epadel、Vascepa有效成分均为高纯度二十碳五烯酸乙酯（EPA-E），但Epadel含有少量二十二碳六烯酸乙酯（DHA-E）、Lovaza有效成分为高纯EPA-E与DHA-E，三种产品均未在国内上市，此外，Omthera公司的产品Epanova现处于三期临床研究，其活性成分为50-60%EPA与15-25% DHA。

国内批准的多烯酸乙酯药品适应症为调血脂药，具有降低血清甘油三酯和总胆固醇的作用，用于高脂血症，有效成分为EPA-E与DHA-E。上世纪90年代，源自鱼油的多烯酸乙酯药品良莠不齐，市场上大多数产品纯度低，导致不理想，甚至出现了一些不良反应的案例。因此，多烯酸乙酯药品一度被国内临床医学及药学专家视为保健品，甚至被临床淘汰。

在欧美国家，低含量的“深海鱼油”不被承认是药品，只有有效成分EPA-E、DHA-E含量达到84%以上的才能作为药品。这种情况引起了国内重视，1998年12月，多烯酸乙酯药品通过国家药典委员会的复审，并开始起草药品标准，2000年颁布的标准将EPA-E、DHA-E的总含量提高到不少于55%。国内有几十家药企在多烯酸乙酯药品含量为55%的低水平下重复生产了许多年。2004年百慧生化制药有限公司依靠自主创新研制成功高DHA型高含量Ω-3脂肪酸乙酯药品的新生产方法和设备，已成功的批量生产出高含量多烯酯乙酯，并依此提升了中国国家标准，使其达到欧洲药典水平，在中国率先上市销售。2005年多烯酸乙酯药品新标准发布实施后，其中多烯酸乙酯药品的有效成分（EPA-E与DHA-E总和）由55%提高到84%以上，技术难度高、资金投入大，全国生产多烯酸乙酯药品的企业已由50余家减少到目前的一两家。多烯酸乙酯药品质量达到欧洲药典及美国FDA批准的同类处方药的质量水平，产品的纯度更纯、杂质减少，对增加产品的和减少副作用有重要意义。

2.Epadel品种研究报告

持田制药公司的高纯度二十碳五烯酸乙酯1990年获准在日本上市，商品名为Epadel，适应症为动脉硬化性闭塞症，规格Epadel Capsule 300。1994年又批准适应症是高脂血症。1999年增加无缝胶囊（Epadel S 300 和 600），2004年推出Epadel S 900。Epadel是处方药，属于日本医保用药，该产品含EPA乙酯96%以上。在新适应症开发上，Epadel治疗非酒精性脂肪性肝炎的二期临床试验在美国进行。

2012年日本药监部门决定持田制药公司Epadel向OTC药物转换将在满足一定的条件下批准，包括实施适当的用法研究。这在OTC药物中是罕见的，评论家认为Epadel不会很快获批为OTC药物，但这对持田制药公司是一个好消息。

Epadel化学名：5,8,11,14,17-Eicosapentaenoic acid, ethyl ester, (all-Z)- [CAS]

结构式： 

CAS登记号：86227-47-6

Epadel关键临床研究

上市前验证试验

闭塞性动脉硬化症

试验设计：随机、双盲、用量比较试验。对象：慢性动脉闭塞症患者24例。试验方法：饭后经口分3次给予2组试验对象1800mg/日和2700mg/日剂量6周。淘汰已接受外科治疗4周以上、药物治疗1周以上的的病例。

结果：对给予本药的慢性动脉闭塞症患者，溃疡缩小效果以及自觉症状的改善作用2个剂量几乎等同（Wilcoxon秩和检验）。另外，虽然没有统计学上的有意义的差异，但是1800mg/日给药组没有确认的副作用，2700mg/日给药组有2例（15.4%）副作用被确认。

高脂血症

试验设计：随机、双盲、用量比较试验。对象：高脂血症患者65例。试验方法：经口分3次给予2组试验对象1800mg/日和2700mg/日剂量8周。

结果：对总胆固醇的效果两组几乎等同，对甘油三酯，2700mg/日给药组比1800mg/日给药组的效果好（P<0.1;U测试、P<0.05；Fisher的直接概率法）。虽然2700mg/日给药组对血小板凝集的整个体改善度高，但其差值没有意义（U测试、Fisher的直接概率法）。2700mg/日给药组确认轻度腹泻1例及轻度胃部不适１例、被评价为轻度副作用，继续给药，两组的全安性都很高。

上市前比较试验

闭塞性动脉硬化症

试验设计：随机、双盲、药物对照、并行组间比较。试验方法：双模拟法。①Epadel给药组：经口给药6周，1800mg/日，分3次（早中晚各600 mg）。②盐酸噻氯匹定给药组：经口给药6周，500mg/日，分3次（早晚各200 mg，中午100mg），淘汰已接受外科治疗4周以上、药物治疗1周以上的的病例。

结果：主治医生判定两组之间在整体改善度、安全度及有用度方面不存在有意义的差异（Wilcoxon秩和检验）。在改善度方面，小组委员会倾向于Epadel给药组效果好（Wilcoxon秩和检验）。

  Epadel在整体改善程度上，改善以上的改善率为54.9%，在安全度上，安全、接近安全的结合安全率为96.4%。溃疡面积缩小以上的好转为53.5%、肉芽性状改善以上的好转为50.0%。另外，安静时疼痛改善以上的好转为47.4%。副作用是10.8%（9/83 例）被确认。

高脂血症

试验设计：随机、双盲、药物对照、并行组间比较。对象：高脂血症患者253例（Epadel给药组：128例，克利贝特给药组：125例）。

试验方法：前观察期间：给予安慰剂4周，

　　　　　　  治疗期间：（双模拟法），①Epadel给药组：经口给药16周，1次900mg，1日3次，②克利贝特给药组：经口给药16周，1次200mg，1日3次。

后观察期间：给予安慰剂4周

结果：Epadel对高脂血症的临床效用媲美克利贝特（U测试、Fisher的直接概率法）。Epadel在整体改善程度上，改善以上的改善率为50%，在安全性上，92%的例症是被评价为安全的。给药前值异常病例（220mg/dL以上）的总胆固醇值下降了5%，甘油三酯下降了13%，显示为有意义的下降（Wilcoxson 1样品测试）。另外，副作用是10.5%（12/114 例）被确认。根据以上结果，可以确认本剂的有用性。

上市后临床试验

持田公司参与了Epadel上市后的一项长期、大规模临床试验，JEIIS试验(日本EPA血脂干预研究)汇集了日本2900个医学机构的18645例患者的资料。大部分是应用普伐他汀10mg或辛伐他汀5mg治疗的患者，其中有9326例也接受每天1800mgEpadel。下图为Epadel组与对照组血脂水平的改变。(ⅰ)主要分析

在有效性评价对象18645例（Epadel组；9,326 例、对照组：9,319 例）中，冠脉事件在Epadel组262 例（2.8％）、对照组324 例（3.5％）被确认，风险比（HR）是0.81（95％置信区间(CI)：0.69－0.95），Epadel组比对照组有意义的减少了19％（p＝0.011）。冠心病死亡在Epadel组29 例（0.3％）、对照组31 例（0.3％）被确认，HR是0.94（95％CI：0.57－1.56、p=0.812），总死亡在Epadel组286 例（3.1％）、对照组265 例（2.8％）被确认，HR是1.09（95％CI：0.92－1.28、p=0.333），两者都没有显著的差异。

(ⅱ) 辅助解析

一次预防患者的JELIS辅助解析

JELIS主要分析冠状动脉疾病既往没有一次预防患者14,981 例（Epadel组；7,503例、对照组：7,478 例），主要冠脉事件发病率的上升和多项危险因素（高胆固醇血症、肥胖、高甘油三酯（TG）血症或低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）血症、糖尿病、血压高）的增加有直接关系，由LDL-C以外的危险因素的重积看，主要冠脉事件发病率明显增加。其中，伴有低HDL-C的高TG（HDL-C＜40mg/dL 及びTG≧150mg/dL）是一个强大的危险因素。不论危险因素数量的关系，Epadel组比对照组主要冠脉事件发病率低。伴有低HDL-C的高TG的高危险群，由于给予Epadel，主要冠脉事件发病率被了53%（HR：0.47、95％CI：0.23～0.98、p＝0.043）。

二次预防患者的JELIS辅助解析

二次预防患者（合并稳定的缺血性心脏疾病症例）3,664 例（Epadel组：1,823 例、对照组：1,841例），主要冠脉事件在Epadel组158 例（8.7％）、对照组197 例（10.7％）被确认，与对照组相比，Epadel组有意义的减少23%（（校正HR：0.77、95％CI：0.63～0.96、P=0.017、NNT=49））。

有冠心病介入治疗（PTCA 或CABG）既往史的患者895 例（Epadel组：462 例、对照组：433 例）的分析，Epadel组的主要冠脉事件发生率（14.7％）比对照组(22.0％)是有意义的降低了（校正HR：0.65、95％CI：0.48～0.89、P＝0.007、NNT＝13）。有心肌梗塞既往史的患者1,050 例（Epadel组：548 例、对照组：502 例）的分析，Epadel组的主要冠脉事件发生率（15.0％）比对照组(20.1％)是有意义的降低了（校正HR：0.73、95％CI：0.54～0.98、P＝0.033、NNT＝19）。在有心肌梗塞既往史的冠心病介入治疗患者537 例（Epadel组：290 例、对照组：247 例）中，主要冠脉事件发生率，Epadel组（15.2％）与对照组（24.7％）相比，有意义的降低了（校正HR：0.59、95％CI：0.40～0.87、P＝0.008、NNT＝10）。

两组基线血浆中的EPA / AA比值（AA：花生四烯酸）平均为0.6。在对照组中，这个比例没有改变，但在一年，Epadel组上升至1.3，观察期内保持在这个水平（P＜0.001:ANOVA 测试）。把观察终了时的EPA/AA 比值分成几乎相同数目的3组，主要冠脉事件发生率，在EPA/AA 比高值（≧1.06）组比低值（≦0.55）组低，但没有显著差异。心源性猝死或心肌梗塞的发生率，在EPA/AA 比高值组比低值组有意义的低。（校正HR＝0.58、95％CI：0.34～0.97、P＝0.038）

脑卒中发病有关的JELIS辅助解析

基于有无脑卒中既往史把患者分为初发（一次预防）及再发（二次预防），在试验开始时的危险因素校正后，关于脑卒中发病采用Cox风险比来实施JELIS辅助解析，在一次预防的症例中脑卒中发病的患者，对照组8,862中有114 例（1.3％）、Epadel组8,841例中有133 例（1.5％），两组无显著差异。另一方面，在二次预防的症例中脑卒中再发病的患者，对照组457例中有48 例（10.5％）、Epadel组485例中有33 例（6.8％），在Epadel组中，脑卒中再发病被了20%（HR：0.80、95％CI：0.64～0.997、P＝0.047）

脑卒中再发生率（%）

在有脑卒中既往史的患者中，脑卒中事件的累积发生率

关于糖代谢异常合并高胆固醇血症的JELIS辅助解析

比较糖代谢异常（IGM）患者（糖尿病患者及登记时或登记6个月后空腹血糖值在110mg/ dL以上的患者）4,565例和血糖正常（NG）患者14,080 例之间的主要冠脉事件发生率。糖代谢异常组比血糖正常组冠脉事件风险比要高（有统计意义），糖代谢异常组比血糖正常组主要冠脉事件发生的风险高。由于给予Epadel，主要冠脉事件发生率在糖代谢异常组下降了22%（HR:0.78、95％CI：0.60～0.998、P＝0.048）、血糖正常组下降了18%（HR:0.82、95％CI：0.66～1.01、P＝0.062）。也在吃鱼多的日本人中，确认Epadel能极为有效的糖代谢异常患者主要冠脉事件发生率。

末梢动脉疾病（PAD）患者JELIS辅助解析

JELIS对象患者18,645 例中，有223 例末梢动脉疾病（PAD）患者。对照组的主要冠脉事件发生率，在PAD合并例（登记时诊断）及PAD新诊断例比非PAD例要高（有统计意义）（PAD合并例HR：1.97、95％CI：1.04～3.39、P=0.039；PAD新诊断例HR ：2.88、95％CI：1.13～5.98、P=0.030）。在PAD例中，和对照组比较，Epadel组的主要冠脉事件风险比是低的（有统计意义）（HR：0.44、95％CI：0.19～0.97、P=0.041），Epadel能降低PAD患者主要冠脉事件发生（有统计意义）。

3.Vascepa(icosapent ethyl) 品种研究

美国Amarin公司研发的Vascepa（icosapent ethyl）2012年获FDA批准用于严重高甘油三酯血症患者。

VASCEPA有效成分与日本上市产品Epadel几乎一样。为高纯度二十碳五烯酸乙酯（EPA-E），含量“不低于96%”，但另一种活性成分二十二碳六烯酸（DHA）的含量极低。通用名称：icosapent ethyl ，规格：1G，剂型：胶囊。

“Vascepa的获批代表了针对严重高甘油三脂血症患者的重大新型治疗选择的引入。在由Amarin实施的名为MARINE的临床试验中，Vascepa能够显著降低以安慰剂校正的甘油三酯水平，而没有升高低密度脂蛋白胆固醇水平”Amarin公司首席执行官Joseph Zakrzewski表示。

审批主要是基于为期12周的阶段MARINE试验的有效性和安全性资料。这是一项随机、安慰剂对照、双盲、平行设计的临床试验，在空腹甘油三酯水平极高（介于500 mg/dL和 2000 mg/d之间）患者中间开展。在基线期，25%患者联合使用他汀类治疗，28%患者患有糖尿病，39%患者甘油三酯水平＞750 mg/dL。4 g剂量的Vascepa治疗组患者在接受12周治疗后甘油三酯中位水平降低了33%，与安慰剂对照组相比具有统计学意义(P<0.001)，其低密度脂蛋白胆固醇水平相对于安慰剂对照组未升高。与基线期相比，Vascepa 4g/d 还可以显著性降低非HDL-C（总胆固醇减去好胆固醇）、总胆固醇（TC）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C)、载脂蛋白B(Apo B)，降幅分别为18%、16%、29%、9%。
　　Vascepa治疗患者常见的不良反应（发生率＞2%，并且高于安慰剂组）为关节痛（Vascepa 2.3% vs.安慰剂 1.0% ）。

使用的限制：（1）尚未确定有严重高甘油三酯血症患者中VASCEPA对胰腺炎的风险的影响。（2）尚未确定有严重高甘油三酯血症患者中VASCEPA对心血管死亡率和发病率的影响
　　剂量和给药方法：VASCEPA的每天剂量是4 g每天服粒2胶囊每天2次与食物。　

Amarin正寻求FDA单独批准Vascepa用于使用他汀类药物的高甘油三酯患者，也就是ANCHOR试验所研究的人群。ANCHOR试验发表在《美国心脏病学杂志》上。值得注意的是，在ANCHOR试验中，在他汀类药物中每天添加4g Vascepa 12周治疗可降低TG 21.5%, non-HDL-C 13.6%, LDL-C 6.2%, Apo B 9.3%, LP-LPA2 19%, hsCRP 22%。所有这些改变与对照组相比，均有统计学意义。

Amarin近推进的另外一项随机试验，即“EPA治疗减少心血管事件—干预试验（REDUCE-IT）”，在该试验中，Vascepa被添加到接受他汀治疗的甘油三酯升高伴冠状动脉疾病或CAD风险因子的“高危”患者治疗中，其主要终点包括心血管事件率。REDUCE-IT试验在以美国为主的全球约300个地方进行，并其目标登记人数为8000左右，计划用6年时间完成。
4.Lovaza品种介绍 

Lovaza是葛兰素史克药厂以16.5亿美元现金收购私人公司Reliant Pharmaceuticals，获得心脏病治疗药物Lovaza的所有权。2005年被FDA批准为饮食辅助药物以降低成年患者的甘油三酸脂（500 mg/dL）水平。Lovaza 每胶囊1克，含有 465 mg EPA，375 mg DHA。此外，还含4 mg α-tocopherol，甘油，明胶和纯净水。

该产品早1994年首次在挪威批准，已在世界几十个国家上市，其他名称 (Omacor; Seacor; Esapent; Eskim, Zodin; TAK-085)。在欧洲和亚洲的某些国家，该药除用于治疗高甘油三酯血症，还可作为心肌梗塞后二线预防药。

在一项临床试验中，LOVAZA 每天4克与对照组比增加LDL-C 水平见下表。

高甘油三酯(200 to 499 mg/dL)患者接受LOVAZA +辛伐他汀与辛伐他汀对照研究血脂变化 

BL = 基线 (mg/dL); EOT = 治疗结束 (mg/dL); Median % Change自基线的平均百分比变化; Difference 组间差异。

在涉及11324患者的GISSI-P研究中， Omacor^® 也显示增加LDL-C 水平。

治疗组与对照组脂质水平改变

Vascepa作用机制及Epadel药理药效

Vascepa作用机制

　研究提示EPA减低肝非常低密度脂蛋白甘油三脂(VLDL-TG)合成和/或分泌和增强从循环VLDL颗粒清除TG。潜在的作用机制包括增加β-氧化；酰基辅酶A：1 , 2-甘油二酯酰基转移酶(DGAT) 的；减低肝脏中脂质生成；和增加血浆脂蛋白脂肪酶活性。 仅含EPA的Vascepa可能并不升高低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)水平，推测机制可能是EPA对LDL的氧化作用低于EPA/DHA制剂。

Epadel药理药效

1.降血脂作用

（1）降低高血脂症患者的血清总胆固醇及血清甘油三酯（有统计意义）。（2）在高胆固醇饲料诱发高脂血症动物（大鼠、兔）、含酪蛋白的饲料诱发或三硝基甲苯诱发高脂血症大鼠、普通饲料动物（大鼠、仓鼠）中显示降低血脂的作用。（3）经口给药大鼠，脂蛋白中EPA含量增加，而且，促进脂蛋白从血中消失。（4）显示从肠道吸收胆固醇、在肝脏的生物合成活性、促进向胆汁中的异化排泄作用。

（5）显示从肠道吸收甘油三酯、在肝脏的生物合成活性及从肝脏的分泌、血浆脂蛋白酸活性增加作用。

2. 抗血小板作用

（1）在各种血栓性、动脉硬化性疾病患者中，各种聚集诱导剂诱导的血小板聚集、同样血小板的粘着能力。（2）主要是使血小板膜磷类脂体中的EPA含量增加，通过竞争性的血小板膜的花生四烯酸代谢，血栓素A2的产生，来血小板凝集。（3）胶原蛋白诱导的血小板聚集（兔子）。（4）在大鼠、兔子及人，胶原蛋白、ADP、花生四烯酸诱导的血小板聚集。（5）观察到大鼠胸部大动脉血管壁的前列环素样物质产生的不变或增加。

3. 动脉的扩展性保持作用

（1）在高胆固醇饲料饲养的兔子，对离体大动脉的扩展性的恶化显示作用，保持相当于普通饲料饲养兔子大动脉同等的扩展性。

（2）高胆固醇饲料饲养兔子的胸部大动脉及大腿动脉的脉搏速度（PWV）的增大，其PWV值与普通饲料饲养兔子几乎相同程度。

（3）高胆固醇饲料饲养兔子大动脉的中膜平滑肌细胞密度及弹性蛋白含量降低，并且，平滑肌中游离胆固醇的蓄积，内膜平滑肌细胞的增殖。

4. 对各种动脉闭塞性疾病模型的影响作用

    经口投药，基于花生四烯酸静注诱发血栓形成的猝死（大鼠），对动静脉分流的血栓性闭塞（大鼠）、鞣花酸诱发血栓（兔子），血栓形成。另外，月桂酸诱发末梢坏疽（大鼠）的进行。

6.二十碳五烯酸乙酯市场分析

以二十碳五烯酸乙酯为活性成分的药品Vascepa及Epadel适应症有：1.动脉硬化性闭塞症，每次600mg，每日三次；2.高脂血症，每次900mg，每日二次到每次900mg，每日三次。3.极高甘油三酯症，每次2g，每日二次。2011年美国冠心病和其他动脉硬化性疾病二级预防指南中应用ω-3脂肪酸的推荐剂量定为每天一克。日本动脉硬化性疾病预防指南2007版。对于高危险的脂质异常症要考虑适当投予EPA。

此外以二十碳五烯酸乙酯和二十二碳六烯酸乙酯为活性成分的药品Lovaza适应症：1.治疗高甘油三酯血症，2.作为心肌梗塞后二线预防药。

国内近年卫生部在全国范围内进行的中国居民营养与健康状况调查显示，18岁以上居民总血脂异常率为18.6％，全国患者总人数达1.6 亿。其中高胆固醇血症占2.9%，另有3.9%的人血胆固醇边缘升高，而高甘油三酯血症的高达11.9%，可见二十碳五烯酸乙酯在中国具有大量适合人群。

中国居民营养与健康状况调查表

另外下肢动脉硬化闭塞症的发病率约10%。随着年龄的增长, 其发病率呈上升趋势, 70 岁以上人群的发病率在15%-20%。下肢动脉硬化闭塞症与高血脂、高血压、糖尿病和吸烟等危险因素密切相关,约60%-80%的下肢动脉动脉硬化闭塞症病人至少有一支冠状动脉病变, 约12%- 28.4% 合并颈动脉狭窄。下肢动脉硬化闭塞症的预后较差, 其中间歇性跛行病人5年病死率约30%,而静息痛、溃疡和坏疽的下肢缺血病人5 年病死率达70%, 主要死亡原因是冠心病和脑血管疾病。

血脂异常是心血管系统最重要的危险因素之一。

目前血脂异常特别是高胆固醇血症的防治意识和水平得到了显著的提高，心血管疾病的发病风险得到了大幅降低。但血脂异常患者即使经过大剂量他汀强化降胆固醇治疗后仍面临很高的心血管剩留风险，而在2型糖尿病、肥胖、代谢综合征和/或心血管病患者中，甘油三酯（TG）升高和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低是构成心血管剩留风险的主要血脂异常表型。

北京地区1992-2002年间35-44岁青年人10年间TG水平平均升高50.3%，高TG血症患病率由1992年的13.3%升至2002年的30.2%，增幅127.1%。然而另一项针对北京居民的调查却发现TG异常的知晓率仅为13.95%。上述资料提示，我国居民中高TG血症的流行趋势非常严重。 2008-2009的血脂水平调查发现健康体检人群中高TG血症和（或）低HDL-C血症检出率达38.9%，其中单纯高TG血症患病率约为20%。我国人群的TG水平逐年上升，高TG血症具有患病率高、知晓率很低，治疗率和控制率更低的特点。

国内外近期发表的关于高TG血症的循证医学证据指出TG增高是心血管疾病剩留风险的重要组分，与动脉粥样硬化性疾病可能存在密切关系。TG增高还可能通过直接或间接激活一系列致炎基因和炎性细胞因子，介导内皮受损和氧化应激反应，促进动脉粥样硬化病变的发生和进展。此外，TG增高还可激活因子VII，并刺激纤溶酶原激活物剂的基因表达和蛋白合成，增加血栓栓塞事件的风险。TG每升高1 mmol/L，男性和女性冠心病事件风险分别升高12%和37%。TG增高可能是视网膜硬性渗出和黄斑病变、增生性视网膜病变的重要致病因素，且视网膜病变严重程度与TG水平呈正相关。此外，高TG血症也可促进白蛋白尿进展及糖尿病肾病的发生发展。高TG血症不仅与上述大血管及微血管风险密切相关，极高水平（≥1000 mg/dl）的TG还显著增加急性胰腺炎的发病风险。

目前临床上运用的降血脂药主要包括他汀类、烟酸类、贝特类、胆酸螯合剂类、多烯类以及各种复方制剂。他汀类药物占据调血脂药市场的主导地位，占约2/3的份额。他汀类药可降低血中胆固醇水平，而二十碳五烯酸乙酯既降低血液中总胆固醇水平又降低血液中甘油三酯，因此二十碳五烯酸乙酯可与他汀类联合使用，市场前景十分诱人。

国内市场

在国内2011年国内样本医院用药显示北京百慧生化制药有限公司的产品占据99%的份额，海力生制药占不到1%，样本医院用药金额为1200多万元。2012年上海东海制药股份开始有产品进入医院。这在目前国内药品同质化竞争非常激烈的情况下，多烯酸乙酯这种由于技术门槛的提高而“垄断”生产的情况可谓凤毛麟角。

    业内营销专家指出，虽然一些大医院的专家对国外大规模研究的循证医学证据比较了解，对提高标准后的多烯酸乙酯比较认可，但广大的临床医生对多烯酸乙酯的认识大多还停留在“鱼油”保健品的概念上，因此，临床学术推广任重道远。但从另一个角度看，这个品种是极具市场潜质的。

国外市场

持田公司的产品Epadel，2009年销售收入5亿美元。

Vascepa 原料药购买自日本Nisshin Pharma, Inc.。Vascepa2013年销售额预计$114 million。未来市场预计如下图。

Lovaza2005年在美国上市，2007年前9个月销售额达到2.06亿美元，较上年同期增长逾一倍。2010年美国销售额8.86亿美元，2011年达9.13亿美元。下图为葛兰素史克公司以及武田公司的Lovaza/Omacor产品在美国和日本的销售预计。

7.二十碳五烯酸乙酯优势

    源自鱼油的药品在有效成分上的差异见下表。

Epadel、Vascepa与Lovaza(Omacor)相比，不升高LDL-C水平，不会抵消降LDL-C治疗的益处，DHA的去除还可去掉鱼腥的气味和味道，具有更好的口感。

Vascepa与Lovaza治疗极高甘油三酯（大于500 mg/dL）患者各项血脂指标的改变

Vascepa正等待FDA批准新的适应症，用于使用他汀类药物的高甘油三酯（200<TG<499 mg/dL）患者。而Lovaza由于升高LDL-C水平，未被批准。

在上市后的临床应用中，发现Epadel 可有效降低TGs.此外，日本EPA脂质干预研究(JELIS)显示Epadel与他汀类药物合用,比他汀类药物单用，可降低心血管事件19% 。在这项研究亚组中，甘油三酯水平≥150 mg/dL (平均269 mg/dL )和HDL-C≤40 mg/dL的患者Epadel与他汀类药物合用，比他汀类药物单用降低心血管事件53%。

给予Epadel的糖代谢异常组（糖尿病患者及登记时或登记6个月后空腹血糖值在110mg/ dL以上的患者）比血糖正常组主要冠脉事件发生率在糖代谢异常组下降了22%。而阿托伐他汀与Omega-3 EE90(Omacor)降低糖尿病患者风险析因研究（Atorvastatin in Factorial with Omega-3 EE90 Risk Reduction in Diabetes，AFORRD）未能证实ω-3脂肪酸（2 g/d）联合他汀可降低糖尿病患者心血管风险。

8.二十碳五烯酸乙酯专利技术

河北海德生物技术有限公司介绍；

河北海德生物科技有限公司与2013年10月28日在滦州市行政审批局设立；注册地为河北省唐山市滦州经济开发区日月潭道009号；注册资本一亿七千万元整；法定代表人何守盈；主要经营范围是常用中药标准品提取物、生物制品原材料、生物医药中间体、天然植物提取物、动物提取物（不含危险化学品及应取得审批的项目）的研究、开发、生产与销售；保健食品、鱼油提取物及制品的研发、生产、销售；网络平台服务；预包装食品销售；生物技术的研究推广服务、精细化工产品的技术开发、技术培训、仪器分析、工业制备色谱设备、化工设备、医药设备的生产、销售、安装、维修等。

公司拥有土地100亩，房屋建筑面积40800.28平方米。截止2018年年底，总资产26774.7万元，其中固定资产10073万元、流动资产11195万元、总负债10717万元、所有者权益1606万元、资产负债率40% 、实现销售收入2540万。现有职工人数及外聘人员120人，其中博士生3人、研究生6人、本科生20人、专科生30人。员工中具有高级职称的5人、中级职称的15人、初级职称的18人。

美国纳幕尔杜邦公司申请的专利200880118875.4（实质审查的生效），描述了工程化的含油酵母解脂耶氏酵母菌株，该菌株能够生产在总油级分大于50重量％的二十碳五烯酸[“EPA”]，这是一种ω-3多不饱和脂肪酸。这些菌株过表达异源Δ9延伸酶、Δ8去饱和酶、Δ5去饱和酶、Δ17去饱和酶、Δ12去饱和酶和C16/18延伸酶，并且任选地过表达二酰基甘油胆碱磷酸转移酶。也描述了优选的基因敲除菌株。来自优化的解脂耶氏酵母菌株的生产宿主细胞、用于在所述宿主细胞中生产EPA的方法、和包含EPA的产物是受权利要求书保护的。

9.二十碳五烯酸乙酯专利分析

持田公司Epadel1990年在日本上市，当时中国尚未对化合物授予专利，因此二十碳五烯酸乙酯在国内无化合物专利。检索到与二十碳五烯酸乙酯相关的五件专利申请。

持田公司在国内申请的专利200680024615.1，提供用于预防心血管事件发病和/或再发的组合物，其中全部脂肪酸及其衍生物中的二十碳五烯酸乙酯含量比为96.5重量%以上，组合物特征在于，与3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A剂联用，该专利在实审中，后来持田公司提出分案申请201110449012.9，明确组合物有效成分为二十碳五烯酸乙酯和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A剂。

持田公司在国内申请专利200680052489.0提供用于预防中风复发的组合物，其中全部脂肪酸及其衍生物中的二十碳五烯酸乙酯含量比为96.5重量%以上，组合物特征在于，与3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A剂联用，该专利在实审中，后来持田公司提出分案申请201210230110.8，明确组合物有效成分为二十碳五烯酸乙酯和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A剂。

持田公司在国内申请专利200980126431.X，提供血脂异常症的安全且的改善或治疗药物及其使用方法，并用选自EPA、其可药用的盐和酯中的至少一种，和烟酸或其可药用的烟酸衍生物作为有效成分。

Amarin公司在国内申请的二十碳五烯酸乙酯相关专利00803202.5，该专利提供一种含有适宜于吸收形式的EPA药物制剂，其中该制剂所含的所有脂肪酸中该形式EPA的含量高于90％，优选高于95％，而其中的DHA含量低于5％，优选低于3％，此制剂可用于治疗精神性或中枢神经疾患且可与用于治疗精神性或中枢神经疾患的其他传统药物一起给药，以提高它们的或降低它们的副作用。目前该专利未缴年费专利权终止。后来Amarin公司提出分案申请提供200510109752.2该专利提供一种含有适宜于吸收形式的EPA药物制剂，其中该制剂所含的所有脂肪酸中该形式EPA的含量高于90％，优选高于95％，而其中的DHA含量低于5％，优选低于3％，此制剂可用于治疗精神性或中枢神经疾患且可与用于治疗精神性或中枢神经疾患的其他传统药物一起给药，以提高它们的或降低它们的副作用。目前该专利申请公布后的视为撤回。

Amarin公司在国内申请的二十碳五烯酸乙酯相关专利201080024932.X，涉及包括多不饱和脂肪酸的药物组合物以及使用其治疗或预防心血管相关疾病的方法。其中药物组合物乙基EPA的含量至少95%，少于0.3%DHA或基本不包括DHA。

Amarin公司在国内申请的二十碳五烯酸乙酯相关专利201080035913.7，提供在相伴他汀类疗法的对象中降低甘油三酯、没有增加LDL-C水平的组合物和方法。

持田公司Epadel专利情况见下表

Amarin公司Vascepa专利情况

10.二十碳五烯酸乙酯开发建议

从国内血脂异常发病率情况看，二十碳五烯酸乙酯在中国具有大量适合人群。从二十碳五烯酸乙酯适应症看，适应症广，并被美、日、欧相关疾病指南推荐使用，且与同类产品相比具有一定的优势。二十碳五烯酸乙酯国外市场前景良好，国内无该产品上市，目前国内医院市场基本由北京百慧生化制药有限公司的产品垄断，由于国内降脂药市场主要由他汀类产品主导，而二十碳五烯酸乙酯与他汀类产品的联合使用更能降低心血管事件，因此二十碳五烯酸乙酯可搭乘他汀类产品的便车，获得良好的市场效益。人们食用鱼油保健品多年，无重大的不良反应，二十碳五烯酸乙酯作为药品，安全性更有保障。

持田公司Epadel1990年在日本上市，当时中国尚未对化合物授予专利，因此二十碳五烯酸乙酯在国内无化合物专利。从持田公司及Amarin公司在中国申请的专利看，对二十碳五烯酸乙酯进行3.1类新药开发不受专利限制。

新西兰的Photonz 公司采用其专有的微藻发酵技术生产乙基EPA，生产过程绕过鱼油和任何关联的有毒害的污染物，具有许多优势：可持续性、安全性、可追溯性、一致性、规模性和无动物源性，产品纯度已达97%。目前该公司正在寻求合作伙伴和推广产品，如果该公司的乙基EPA的原料能够符合国内注册的要求，我们采购并进行制剂开发，会加快产品上市速度。

从长远来看，多不饱和脂肪酸的发酵生产是方向，现已列入国家高技术研究发展计划（863计划）生物和医药技术领域2014年备选项目征集指南中营养化学品生物合成技术部分。

二十碳五烯酸乙酯是有市场前景和治疗优势的品种，建议进行开发。

河北海德生物科技有限公司，

崔万臣，